遗传性视网膜疾病是一类由基因突变引起的致盲眼病。多发病于儿童及青少年阶段，是该阶段最大的致盲原因，人群发病率约为1/2000，且几乎无药可医。至今，已有超过250个基因的突变可能导致遗传性视网膜疾病，如Leber先天性黑矇、视网膜色素变性等。

CRB1基因突变一直被认为是导致莱伯氏先天性黑蒙症（LCA）和视网膜色素变性（RP）等视网膜变性的致病原因之一。总体而言，在全球范围内，CRB1基因突变占LCA的10%-15%和RP的4%，因此，有效治疗CRB1基因突变相关的视网膜变性有助于减轻遗传性失明的负担。

2024年2月26日，中山大学中山眼科中心魏来教授、张峰研究员、伦敦大学学院眼科研究所Richard Lee教授、中山大学附属第一医院魏泓研究员等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 的研究论文【1】,经过8年的研究发现眼睛与肠道存在令人意想不到的关联。

该研究首次发现，在CRB1基因突变导致的失明的眼睛的受损区域内发现了肠道细菌，并进一步揭示了该基因突变导致视网膜和肠道之间的屏障可能会被打破，从而使肠道中的有害细菌能够通过身体进入眼睛，造成视网膜损伤并导致失明。

这些发现提示我们，长期以来被认为纯粹是遗传性的眼部疾病，可能部分是由逃离肠道并传播到视网膜的细菌引起的，而使用抗生素等抗菌药物可能能够有效防止此类毁灭性的致盲疾病。

众所周知，我们的肠道中含有数以万亿计的细菌，其中许多对健康的消化作用至关重要。但其中有些也可能具有潜在危害。

以往基于有限数量组织的研究得出结论，CRB1/Crb1基因仅在人类和小鼠的眼睛和大脑中表达，特别是在神经上皮细胞中。因此，该基因在视网膜和大脑之外的其他上皮细胞中的表达情况尚不清楚。CRB1是一种跨膜蛋白，在哺乳动物眼睛的视网膜外界膜上高度集中，它对于黏附连接的完整性和视网膜细胞顶基极性所需的皮质肌动蛋白细胞骨架至关重要。

Crb1基因缺陷小鼠表现为可变的散在视网膜损伤，伴有外界膜破裂和进行性光感受器丧失。迄今为止，这些异常被归因于光感受器细胞极化和细胞间黏附缺陷以及缪勒胶质细胞的破坏。由于人类患者中由CRB1基因突变引起的视网膜表型在外观和视网膜损伤的时间和空间分布方面也高度可变，因此，研究团队推测还有其他遗传和环境因素影响CRB1相关视网膜变性。在这项研究中，研究团队进一步探索了CBR1基因及其突变对视网膜的影响。

通过使用小鼠模型，研究团队首次发现，CRB1基因是控制下消化道完整性的关键，在下消化道，CRB1基因通过调控肠道内容物与身体其他部分之间的传递来对抗病原体和有害细菌。

研究团队发现，当CRB1基因发生特定突变，导致其表达水平下降时，视网膜和肠道之间的屏障可能会被打破，从而使肠道中的细菌能够通过身体进入眼睛，造成视网膜损伤并导致失明。更关键的是，无论使用抗生素等抗微生物药物杀死这些细菌，还是重新引入正常的CRB1基因表达，都可以在没有重建眼睛中受损的细胞屏障的情况下，防止CRB1基因突变的小鼠的失明。

遗传性眼病是成年人失明的主要原因，其发病可能从幼儿期到成年期不等，但恶化是不可逆的，并具有终身影响。迄今为止，针对遗传性眼病的治疗主要集中在基因疗法上，例如，FDA批准的首款AAV基因疗法Luxturna，就是用于治疗REP65基因突变所致的Leber氏先天性黑蒙症2型（LCA2）。

而这项研究表明，对于CRB1基因突变相关的遗传性眼病，仅使用抗生素就可能防止疾病恶化。

研究团队表示，这项研究发现了肠道和眼睛之间存在着意想不到的联系，这可能是一些患者失明的原因。这些发现可能会对改变CRB1基因突变相关眼病的治疗产生巨大的影响。我们希望在临床上继续这项研究，以确认这种机制是否确实是导致人类失明的原因，以及针对细菌的治疗是否可以预防失明。此外，该研究还揭示了一种将视网膜退化与肠道联系起来的全新机制，这些发现可能会对更广泛的眼部疾病产生影响，希望通过进一步的研究来继续探索。

值得一提的是，魏来教授等人于2021年3月在 Cell Discovery 期刊发表论文【2】，首次发现眼内细菌通过激活免疫反应从而与干性年龄相关性黄斑变性发病机制产生关联，并基于此开发了小分子药物QA102，该药物由因明生物推动，正在美国开展2期临床试验。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00108-9

2. https://www.nature.com/articles/s41421-021-00245-6